SLA : Prot(éines) en stock

vendredi 30 novembre 2012
par  André Boucq
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Dans les scléroses latérales amyotrophiques, des dépôts de protéines conduisent à la disparition des neurones moteurs. Cependant, aucun traitement causal n’est disponible actuellement. Mais les chercheurs ont découvert plusieurs talons d’Achille.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) a de nombreux visages. Jörg Immendorff (1945-2007), l’un des artistes allemands les plus célèbres de l’époque actuelle, en est mort, et l’astrophysicien britannique Stephen Hawking lutte depuis des décennies contre cette maladie. Généralement, la SLA commence assez discrètement avec une baisse de la force physique, des problèmes pour tenir un stylo ou une démarche titubante. Plus tard, on observe des paralysies graves des bras ou des jambes, les victimes ne peuvent plus se déplacer sans aide. Enfin, elles ont besoin d’une assistance technique pour parler et respirer. Dans les trois à cinq ans, la maladie conduit à la mort, le plus souvent d’une inflammation pulmonaire à la suite de troubles de la déglutition. Au niveau national allemand, environ 8 000 personnes souffrent de SLA, et environ 2 000 patients en meurent chaque année. Stephen Hawking a eu une chance dans son malheur : il est atteint d’une forme juvénile qui progresse très lentement.

Disparition massive des nerfs

Les nerfs disparaissent petit à petit à cause d’un problème moléculaire. Ces symptômes peuvent être attribués à une perte de fonction des premiers et seconds neurones moteurs : les paralysies spastiques aggravent la motricité fine, ralentissent les mouvements et rendent la parole et la déglutition impossibles dans les étapes ultérieures de la maladie. En parallèle, le corps décompose les muscles, ce qui conduit à des crampes musculaires. Les chercheurs n’ont pas encore été en mesure de déterminer les mécanismes exacts de la maladie - encore une fois, il est nécessaire de réviser les différentes hypothèses.

Des causes mystérieuses

Pendant longtemps, les manuels proposèrent qu’au cours de la SLA, les endosomes et les mitochondries ne se déplacent que de manière limitée le long des axones. Le résultat : des cellules nerveuses meurent. Les chercheurs ont maintenant trouvé des preuves que les déficits de transport axonal des organelles et la dégénérescence axonale sont indépendants. Ils étudièrent cela sur des souris SLA avec l’aide de la microscopie time-lapse. De plus, le facteur de croissance des fibroblastes 2 (fibroblast growth factor 2, FGF-2) doit être à l’avenir à nouveau étudié. La protéine est un important facteur neurotrophique pour le développement des cellules nerveuses. Jusqu’à présent, les scientifiques considéraient que le FGF-2 a un effet positif sur le processus de la maladie. Cependant, les souris atteintes de SLA vécurent plus longtemps si elles ne pouvaient pas produire ce facteur. Ainsi, le FGF-2 comme une option thérapeutique s’éloigne.

De nombreuses stratégies, peu de clarté :

Chez les patients atteints de SLA familiale, ce qui représente environ dix pour cent des cas, les généticiens trouvèrent des mutations dans le gène UBQLN2. Il encode l’ubiquiline-2, une molécule clé dans le recyclage des protéines endommagées. À cause de défauts dans le matériel héréditaire, les protéines ont une forme non-fonctionnelle et le corps met en réserve des protéines marquées dans les cellules nerveuses pour les dégrader. Des accumulations semblables se produisent chez les patients sans mutation du gène UBQLN2. TDP-43 porte les informations pour une protéine ayant des fonctions de régulation. Il contrôle par épissage alternatif, c’est-à-dire le traitement différent des acides ribonucléiques (ARN messagers), l’activité de plusieurs gènes. Des mutations dans le gène TDP-43 conduisent à des protéines non fonctionnelles qui s’accumulent dans les neurones et entraînent sa disparition.

Par ailleurs, C9ORF72, un autre gène, est aussi de la partie. L’enzyme superoxyde dismutase associée régule l’inflammation en agissant sur l’activité des capases-1. La caspase sépare l’interleukine-1 ? (IL-1 ?) au sein des précurseurs. Chez les patients atteints de SLA, un niveau élevé de capase-1 peut être détecté. L’approche novatrice est, maintenant, de bloquer les récepteurs de l’IL-1 ?. Au moins chez la souris, la maladie fut améliorée et l’espérance de vie fut augmentée. De plus, de nombreux espoirs sont liés aux cellules souches. Des chercheurs de l’Université de Bochum réussirent à isoler des cellules souches de la moelle épinière de souris et à les transformer en cellules nerveuses immatures. Leur espoir : comme elles sont dans une phase précoce de développement, elles pourraient mieux s’intégrer dans les réseaux de neurones. Mais avant que cette stratégie arrive pour de bon au patient, il faudra encore un certain temps.

Perplexité dans la pratique clinique

Actuellement, la situation est assez mauvaise : lorsque les neurologues ont diagnostiqué une SLA sans équivoque à l’aide des critères spécifiques "El Escorial", ils ne peuvent pas faire grand-chose. Le point central de la thérapie médicamenteuse est le riluzole. Ce benzothiazole se distingue par son effet neuroprotecteur. Les patients en bénéficient de deux façons : la progression de la maladie est ralentie, et la durée de vie moyenne prolongée de trois mois. Par ailleurs, les approches des lignes directrices sont principalement symptomatiques, par exemple pour les crampes (carbamazépine, sulfate de quinine, etc.) ou la salivation (amitriptyline, scopolamine, etc.) S’il se produit des rires ou des pleurs pathologiques, les collègues recourent à des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, fluvoxamine, et autres). Tout cela est complété par des mesures contre les pneumonies par aspiration, ainsi que de la thérapie physique, une réduction du flux salivaire et un traitement antibiotique précoce contre les infections. Tôt ou tard, divers outils tels que des fauteuils roulants électriques ou des ventilateurs médicaux sont nécessaires.

Premiers soins pour les cellules nerveuses

À l’heure actuelle, les collègues ont de grandes attentes envers le dexpramipexole, le R-énantiomère du Pramiprexol, médicament bien connu contre la maladie de Parkinson. Ce médicament protège les cellules nerveuses elles-mêmes en normalisant leur métabolisme énergétique. Après une étude de phase II sur plus de 100 patients qui présenta des preuves du ralentissement de la SLA, s’en suit une étude en double aveugle de phase III contrôlée par placebo sur plus de 800 personnes concernées. En outre, l’Agence Européenne des Médicaments (AEM) a approuvé un médicament comme Orphan-drug pour la SLA : la S-apomorphine traverse la barrière hémato-encéphalique ce qui aboutit à une augmentation du taux de Nrf2. Les scientifiques suggèrent que le Nrf2 peut neutraliser les effets toxiques des espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans le système nerveux.

Souvent les choses les plus simples peuvent être utiles. Des kilos en trop voulus !!! Alors les bienfaits de l’obésité sont généralement connus, une étude américaine comprenant 400 participants attire particulièrement l’attention dans le cadre de la SLA. Les patients ayant IMC se situant entre 30 et 35 ans avaient le meilleur taux de survie. Il est probable que cela soit dû à une consommation d’énergie accrue. La directive allemande recommande, en même temps qu’un régime hypercalorique, de réaliser une gastrostomie percutanée endoscopique (GPE). Ce faisant, la situation respiratoire des patients doit être prise en compte pour éviter tout risque.


Commentaires  (fermé)

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dimanche 2 décembre 2012 à 21h14, par  André Boucq

Bonjour petite dame,
Moi aussi ça me prend la ête ces pronostiques de temp de vie.
Mai quand jereprend un article de presse ou autre, il est raisonable et logique de ne pas le modifier et de le poster intégralement !!!
bises à toi et on oublie le tmps nous !! ok ?

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dimanche 2 décembre 2012 à 20h29, par  petite dame

Tout d’abord, heureuse de te revoir sur ton site, André.
Concernant ces histoires de protéines, c’est trop compliqué pour ma petite tête mais je voudrais commenter 2 ou 3 points ;
on me donne des crèmes hyper protéinées (protéines de lait utilisées pour l’anorexie) depuis 2 ans car je maigrissais. (Je sais que j’ai manqué de protéines dans mon alimentation pendant longtemps) sont-ce les bonnes ? ça je ne sais pas.

Quelque chose me chagrine dans tous ces articles : que l"on dise trop souvent que la mort survient en moins de trois ans ou là de 3 à 5 ans !
il y a de quoi déprimer quand on lit cela et perdre espoir. La première fois que j’ai lu "la mort survient dans les 3 ans" c’était dans un dictionnaire médical dans une maison de santé ou je me trouvais : le scandale !!!!
Je ne connaissais rien de ma maladie sinon que c’était une maladie "neurologique, dégénérative, incurable et mortelle" tel que me l’avait annoncé le médecin de l"hopital où j’étais avant d’ajouter "au revoir Madame bonne soirée" et de partir vite fait.(j’en ris aujourd’hui).

Toi, moi et beaucoup d’autres, sommes là pour prouver le contraire. J’ai lu des statistiques sur le NET, je ne sais plus où, il y a même un très faible pourcentage pour qui la SLA s’arrête toute seule sans que l’on sache pourquoi !!!!!!!ça c"est le top ! il n’y a pas 2 cas pareils.

J’ai bien suivi le cas de Stephen HAWKING et sa vie.Sa plus grande chance fut d’avoir "un cerveau hors du commun" comme l’ont dit quelques personnes, qui lui a permis son travail en oubliant sa maladie.... En 2007 ou 2009, il était aux USA pour une conférence et a été rapatrié en Angleterre et emmené à l’hôpital pour un gros problème pulmonaire, où il ne survivait qu"avec des vitamines et 10 infirmières qui se relayaient à son chevet
ET EN 2012 il survit encore, bien que très faible. C’est cela le miracle, pour un homme qui dit ne pas croire en Dieu.

Amitiés à tous Nicole