Vascular endothelial growth factor (ou VEGF)

lundi 11 janvier 2010
par  André Boucq
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Mail reçu d’un ami, merci Stef !

J’ai entrevu ce WE un article dans le HET LAASTE NIEUWS qui donne un espoir pour la lute contre la SLA (ALS). Le professeur de Louvain Peter Carmeliet

http://www.kuleuven.be/cv/u0021003e.htm

Pr Carmeliet vient de recevoir une distinction prestigieuse.Il aurait trouvé une protéine qui permettrai de mieux combattre les cellules cancereuses.

Dans cette recherche ils auraient découvert une protéine VEGF

http://fr.wikipedia.org/wiki/Vascular_endothelial_growth_factor ,

qui augmenterait aussi la durée de vie des patients de la SLA.

Quelque patients(cobbaye) recoivent cette protéine par une pompe via le cerveau.

L’espoir est là.

Lors de leur recherche, le traitement sur les souris donne un résultat de 30% de longévité supplémentaire. Le recherches sont en phase 1 (sécurité du produit p/être humain). Ce traitement, ne serait utilisable dans 5 à 10 ans.

ci dessous, le compte rendu des essais sur les rats :

VIB Rijvisschestraat 120 B-9052 Gent, Belgi. www.vib.be RECHERCHE VIB in focus

VIB s’occupe en grande partie du déchiffrement des mécanismes de vie moléculaires. Nous voudrions vous tenir au courant de nos percements scientifiques principaux.

Ici nous analyserons l’un des multiples sujets à succès scientifiques de Peter Carmeliet et de son équipe : Le rôle de VEGF dans la dégénération des neurones.

VIB-Communicatie info@vib.be

Peter Carmeliet

Le rôle inattendu du VEGF dans le traitement de la Sclérose Latérale Amiotrophique (SLA)

On sait que le VEGF ( Facteur de croissance de l’Endothélium Vasculaire) est indispensable pour la production des vaisseaux sanguins. Les recherches récentes démontrent que cette molécule protège contre la perte de neurones moteurs, et confirment ainsi le rapport entre les vaisseaux sanguins et les neurones. Peter Carmeliet, scientifique VIB et son équipe ont démontré que le VEGF joue un rôle capital dans la maladie neurodégénérative de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA, ou la maladie de Lou Gehrig).

01

Angiogénèse – la production de nouveaux vaisseaux sanguins constitue un processus essentiel durant le développement d’un embryon et pendant le renouvellement de tissu lors de la grossesse ou de la cicatrisation d’une blessure. Une angiogénèse anormale peut être mise en rapport avec bon nombre de maladies : par exemple, une angiogénèse exagérée facilite le développement de cancer et de maladies d’infection, une angiogénèse insuffisante entraîne une adduction sanguine réduite vers les tissus. Peter Carmeliet et son équipe du Département VIB de Technologie Transgénétique et de Thérapie Génétique (KULeuven) s’intéressaient déjà depuis longtemps au rôle du VEGF dans l’angiogénèse, tant pendant le développement qu’en cas de maladie. Au milieu des années 1990, l’équipe de Carmeliet analysait les fonctions de VEGF in vivo, en éliminant le gène VEGF chez des souris. A leur étonnement, l’élimination d’un seul allèle VEGF menait à la mort précoce de l’embryon. C’était la conséquence de graves défauts vasculaires au moment où l’angiogénèse jouait un rôle crucial dans le développement de l’embryon. (Carmeliet et al., Nature, 1996). ‘On ne s’était pas du tout attendu à ce résultat’, a dit Carmeliet, ‘C’était le premier exemple d’un phénotype haploinsuffissant tellement grave, mais il est la preuve du rôle-clé du VEGF dans l’angiogénèse’.

Ensuite, l’équipe s’occupait de la production augmentée de VEGF à la suite d’hypoxie, c’est-à-dire, un manque d’oxigène. Hypoxie stimule les cellules à produire du VEGF. Ceci entraîne une angiogénèse et une infusion de tissu augmentées, qui font que l’adduction d’oxigène vers les cellules est réparée. Pour analyser l’importance physiologique de cette production VEGF, l’équipe de Cermeliet développait un VEGF ?/ ?-knock dans le modèle souris. Ils éliminaient l’élément de réponse d’hyperoxie du promoteur VEGF, une séquence de 28 paires de base qui lie avec les facteurs de transcription qui peuvent être introduits par hypoxie. Les souris VEGF ?/ ?? étaient viables, mais ils manifestaient des symptômes de paralysie dès l’âge adulte, ce qui était complètement inattendu. Carmeliet : ‘Nous étions tous étonnés par le fait que les souris VEGF ?/ ?? adultes étaient incapables de bouger dans leurs cage et qu’elles manifestaient des signes de paralysie. Nous avons dû analyser ce qui a échoué avec ces souris’. Carmeliet et son équipe ont découvert que les souris VEGF ?/ ???étaient atteintes d’un grave affaiblissement musculaire, causé par une dégénération progressive des neurones moteurs dans la moelle épinière et dans le tronc cérébral. Simultanément les scientifiques constataient plusieurs analogies entre le phénotype VEGF ?/ ?? et les caractéristiques neuropathologiques et cliniques des souris transgénétiques mSOD1G93A et des patients SLA (Oosthuyse et al., Nature Genetics, 2001). La SLA est une maladie neurodégénérative incurable et paralysante qui affecte souvent des personnes saines dans la période la plus active de leur vie, sans symptômes ou précédentes dans la famille. Chez les patients SLA les neurones moteurs se détériorent progressivement. Ceci entraîne un affaiblissement progressif des muscles qui contrôlent la parole, la déglutition, la motorique et la respiration. Les patients SLA deviennent paralysés. Ils meurent à cause de problèmes respiratoires dans 3 à 5 années après l’établissement du diagnostic. Pour une minorité des cas de SLA familiale, on a trouvé un gène responsable (superoxide dismutase, SOD), mais pour la plus grande partie de la forme plus fréquente et arbitraire, l’étiologie reste un mystère.

‘L’administration de protéines VEGF recombinantes offre un effet thérapeutique inattendu’(Peter Carmeliet)

II L’âge(d) Chances de survie (%) Traitement après 60 jours CSV FL CSV HL Vegf HL

III VIB-onderzoek in focus | Peter Carmeliet | 01/2005 IV STEFANO RUSSO DESIGN

Un traitement VEGF augmente les chances de survie des modèles rat SLA. Les animaux de contrôle sont injectés d’un liquide cerebrospinal (CSV), Ils manifestent des signes de SLA dans les membres de devant (FL) et de derrière (HL). Les animaux traités ne manifestent des symptômes de SLA que dans les membres de derrière et ils vivent plus longtemps.

Le VEGF et la dégénération des neurones moteurs La découverte du fait que le VEGF pourrait jouer un rôle dans la dégénération des neurones moteurs chez des souris, était tellement inattendu que l’équipe commençait des expériences, afin de démontrer que le VEGF joue un rôle analogue chez les êtres humains. On constatait que les patients SLA produisaient visiblement moins de VEGF. Il résultait du génotype de trois variations fréquentes dans le promoteur et la zone 5’ – non traduite- du gène VEGF des patients SLA, qu’il existe deux génotypes de risque qui augmentent la possibilité de la SLA de façon considérable. Pour les scientifiques, ceci constituait la première preuve d’un rapport moléculaire entre la production de VEGF et la SLA (Lambrechts et al., Nature Genetics, 2003). Lors de la recherche in vitro sur l’influence de ces génotypes de risque, il devenait clair qu’ils réduisent la production de VEGF avec presque la moitié. Le génotype de plus de 700 patients SLA et des contrôles détaillés dans le cadre de la plus grande étude exécutée par la ligue de la SLA, ont démontré que la chance de développer la maladie était deux fois plus grande auprès les personnes avec un génotype de risque. Voilà la preuve que le VEGF est un gène important dans la dégénération des neurones moteurs en cas de SLA humain. Les scientifiques constataient également que lorsqu’on mâtine un modèle souris standard pour la SLA (mSOD1G93A) du modèle souris VEGF ?/ ? , les symptômes SLA étaient plus présents chez les souris doublement transgénétiques. Ces souris manifestent un affaiblissement musculaire dans un stade précoce et leur durée de vie est plus brève.

Le potentiel thérapeutique de VEGF Dès qu’on avait démontré le lien entre VEGF et SLA, les scientifiques pouvaient faire des expériences pour déterminer le potentiel thérapeutique de VEGF en tant que nouveau traitement pour la SLA. Le premier résultat positif était la protection contre la perte de neurones moteurs qui offrait l’administration de VEGF à des souris saines dans des situations de stress. L’équipe de Carmeliet a découvert, en collaboration avec l’entreprise de biotechnologie Oxford Biomedica, qu’une seule injection avec le vecteur lentiviral, responsable de la production de VEGF, remet le début de la maladie et ralentit le développement de la dégénération des neurones moteurs dans le modèle souris mSOD1G93A.

Une seule injection dans les différents muscles avec un vecteur lentiviral qui produit le VEGF, remet le début de la maladie et ralentit le développement de la dégénération des neurones moteurs dans le modèle souris mutante. Les particules (1) injectés dans les muscles des souris (2) sont transportés des cellules musculaires (3) vers les neurones (4) , où ils s’occupent d’une meilleure chance de survie des cellules. (Nous remercions le Muscular Distrophy Association,www.mdausa.org pour l’illustration).

‘Apparemment le VEGF exerce ses effets positifs en ralentissant la dégénération des neurones moteurs dans le tronc cérébral et dans la moelle épinière.’

Il est à remarquer que le traitement de gène VEGF prolonge l’espérence de vie des souris SLA de 30%, sans effets secondaires toxiques (Azzous et al., Nature, 2004). Carmeliet : ‘Cette expérience a démontré pour la première fois que l’administration de VEGF peut augmenter les chances de survie des modèles animals SLA précliniques de façon considérable’. Ces résultats prometteurs avec transfert de gènes ont prouvé le rôle positif que joue le VEGF en cas de SLA. Toutefois, l’efficacité clinique de la thérapie VEGF pour la SLA reste toujours incertaine. Un alternatif est l’administration d’une protéine VEGF recombinante, qui a le grand avantage qu’on peut contrôler la durée et le dosage de l’administration VEGF. Carmeliet et ses collègues n’ont pas reculé à cause de l’échec des tests cliniques antérieurs qui consistaient à l’administration de protéines de neurotrophines. Ils ont optimalisé le moyen, le dosage et la durée de l’administration de VEGF recombinant. Ils ont constaté qu’une administration intracerebroventriculaire constante, par le biais de pompes osmotiques minuscules, remettait le début de la maladie et améliorait la performance motrice chez deux modèles rat, l’un atteint d’une grave forme de la SLA, l’autre d’une forme légère. Les scientifiques ont démontré que le VEGF pouvait augmenter de façon considérable les chances de survie des rats. C’était le cas lorsqu’on commençait le traitement avant la maladie ou au début de la maladie. Cette découverte était très pertinente dans le cadre d’une utilisation clinique potentiel de VEGF chez des patients humains (Storkebaum et al., Nature Neuroscience, 2005). ‘On a démontré pour la première fois que l’administration de protéines neurotrophiques augmente les chances de survie des modèles rongeur SLA de façon considérable’, a dit Carmeliet. ‘L’effet thérapeutique de l’administration de protéines VEGF est le plus prometteur dans ce domaine de recherche’. Dans leur dernière publication, où ils illustrent leurs résultats précliniques prometteurs, Carmeliet et ses collègues ouvrent le chemin pour le commencement de tests précliniques avec VEGF lors du traitement de patients SLA.

Références

Carmeliet P, Ferreira V, Breier G, Pollefeyt S, Kieckens L, Gertsenstein M, Fahrig M, Vandenhoeck A, Harpal K, Eberhardt C, Declercq C, Pawling J, Moons L, Collen D, Risau W, Nagy A Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele. Nature 380, 435-439, 1996. Ferrara N, Carver-Moore K, Chen H, Dowd M, Lu L, OÕShea KS, Powell-Braxton L, J. Hillan K, W. Moore M Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene. Nature 380, 439-442, 1996. Oosthuyse B, Moons L, Storkebaum E, Beck H, Nuyens D, Brusselmans K, Van Dorpe J, Hellings P, Gorselink M, Heymans S, Theilmeier G, Dewerchin M, Laudenbach V, Vermylen P, Raat H, Acker T, Vleminckx V, Van Den Bosch L, Cashman N, Fujisawa H, Drost MR, Sciot R, Bruyninckx F, Hicklin DJ, Ince C, Gressens P, Lupu F, Plate KH, Robberecht W, Herbert JM, Collen D, Carmeliet P Deletion of the hypoxia-response element in the vascular endothelial growth factor promoter causes motor neuron degeneration. Nat Genet. 28, 131-138, 2001. Lambrechts D, Storkebaum E, Morimoto M, Del-Favero J, Desmet F, Marklund SL, Wyns S, Thijs V, Andersson J, van Marion I, Al-Chalabi A, Bornes S, Musson R, Hansen V, Beckman L, Adolfsson R, Pall HS, Prats H, Vermeire S, Rutgeerts P, Katayama S, Awata T, Leigh N, Lang-Lazdunski L, Dewerchin M, Shaw C, Moons L, Vlietinck R, Morrison KE, Robberecht W, Van Broeckhoven C, Collen D, Andersen PM, Carmeliet P VEGF is a modifier of amyotrophic lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against ischemic death. Nat Genet. 34, 383-394, 2003. Azzouz M, Ralph GS, Storkebaum E, Walmsley LE, Mitrophanous KA, Kingsman SM, Carmeliet P, Mazarakis ND VEGF delivery with retrogradely transported lentivector prolongs survival in a mouse ALS model. Nature 429, 413-417, 2004. Storkebaum E, Lambrechts D, Dewerchin M, Moreno-Murciano MP, Appelmans S, Oh H, Van Damme P, Rutten B, Man WY, De Mol M, Wyns S, Manka D, Vermeulen K, Van Den Bosch L, Mertens N, Schmitz C, Robberecht W, Conway EM, Collen D, Moons L, Carmeliet P Treatment of motoneuron degeneration by intracerebroventricular delivery of VEGF in a rat model of ALS. Nat Neurosci. 8, 85-92, 2005.



Commentaires  (fermé)

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vendredi 23 avril 2010 à 13h57, par  ARLETTE

ENCORE UN ESSAI PROMETTEUR JE L’ESPERE MAIS JE SUIS TOUJOURS INQUIÈTE DE VOIR QUE LES TRAITEMENTS NE COMMENCERAIENT PAS AVANT 5 OU 10 ANS

POURQUOI EST CE SI LONG POUR NOUS QUI ATTENDONS MME VANLIERDE

Site web : V E G F
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samedi 27 mars 2010 à 22h56, par  karine

Bonjour,
Pouvez-vous me donner des explications sur les tests pratiqués sur l’être humain : quand passe-t-on en phase 2 ? Comment les patients sont-ils choisis ? Est-il légitime d’espérer (un tout petit peu) lorsque la maladie semble très avancée (difficultés respiratoires aigües) ? Où les tests sont-ils effectués ?
On vient de diagnostiquer une SLA chez mon père. Je suis effondrée. Son état empire de jour en jour, et j’ai l’impression que sa mort est imminente. Nous nous sentons bien seuls : un neurologue de la Salpetrière nous a renvoyés chez nous àPoitiers sans autre explication, après nous avoir asséné cette réalité. Nous ne savons pas quelle est son espérance de vie àce stade de la maladie. Qui peut nous aider, nous informer ?
Merci pour vos réponses ...

Logo de Stéphane Granger
jeudi 21 janvier 2010 à 12h26, par  Stéphane Granger

Merci pour cet article effectivement prometteur.

Logo de André Boucq
mercredi 13 janvier 2010 à 18h20, par  André Boucq

oui Madame, cet article est sérieux, je vous ai envoyé un mail, j’espère vous revoir sur ce forum ou avoir + de détails concernant votre région, etc.
Merci, et àbientôt

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mercredi 13 janvier 2010 à 16h59, par  Joelle

Bonjour,

Est-ce q’il yaurait une validation de cet article ?
Mon pere est atteint de la SLA et j’aimerai savoir si nous pourrions faire qq chose

merci